Narra el asesinato de César, siendo los verdaderos protagonistas de la obra por un lado Bruto y Casio y por otro Marco Antonio, personajes romanos de la época de César.
Su argumento se basa en Vidas paralelas de Plutarco, historiador griego del siglo I. Esta obra también es la fuente de Coriolano, Antonio y Cleopatra y Timón de Atenas. El texto nos habla de la ambición y las artimañas que llevan al poder, así como de la amistad. Los personajes no son ni buenos ni malos absolutos: son humanos.
A diferencia de muchos personajes principales en otras obras del género (e.j. Hamlet, Enrique V), César no es el centro de la acción, apareciendo tan solo en tres escenas, y muriendo al comienzo del tercer acto. La figura más relevante de la historia es Bruto, y la trama gira en torno a la lucha psicológica entre las demandas en conflicto sobre el honor, el patriotismo y la amistad.
La obra se destaca por ser la primera de las cinco mejores tragedias escritas por el dramaturgo (las otras siendo Hamlet, Otelo, Rey Lear y Macbeth).
La gran mayoría de los críticos e historiadores de Shakespeare, concuerdan en que la obra refleja la ansiedad general de Inglaterra, a causa de los temores sobre la sucesión del liderazgo. En el momento de su creación y primera representación, la reina Isabel I, una fuerte monarca, se encontraba desgastada y se había negado a nombrar a un sucesor, llevando a entrever una posible guerra civil, similar a aquella que se levantó en Roma tras la muerte de su emperador.
