Nacido en Murcia, inició su actividad como fiscal del Consejo de Castilla (1766), cargo desde el que intervino en los procesos del motín de Esquilache, defendiendo las prerrogativas regias. En la Respuesta del fiscal en el Expediente de la provincia de Extremadura (1770) mostró su preocupación por la cuestión agraria. Actuó, junto al fiscal Pedro Rodríguez Campomanes, en una línea regalista, y apoyó decididamente la expulsión de los jesuitas (1767). En 1772, fue embajador en Roma, donde presionó para conseguir la eliminación de la Compañía de Jesús.
Fue primer secretario de Estado de 1777 a 1792. Sus propuestas reformistas intentaron modificar comportamientos tradicionales de la sociedad española, como los prejuicios sociales respecto al trabajo (Real Cédula de 1783). En la misma línea, destacó la creación de la Junta General de Caridad (1778). Su preocupación por la educación se advierte en la reglamentación para establecer escuelas gratuitas masculinas y femeninas en barrios madrileños (1783). En 1787 creó la Junta Suprema de Estado, organismo que pretendía coordinar las distintas secretarías de Estado y de Despacho, y dar una solución rápida a las cuestiones de gobierno, por lo que ha sido considerada como un precedente del Consejo de Ministros.
Floridablanca estableció un nuevo sistema de relaciones exteriores que buscaba la seguridad de los territorios americanos, la cobertura diplomática frente a Gran Bretaña y la autonomía respecto a Francia. Ante el problema de la guerra de Independencia de las colonias británicas de América del Norte, trató de mejorar las relaciones con Portugal y con las potencias centroeuropeas y del oriente mediterráneo, con el objeto de aislar a Gran Bretaña.
Muerto Carlos III, fue confirmado en sus cargos por Carlos IV, pero su política varió a partir de 1790, a raíz de los sucesos revolucionarios de Francia (Revolución Francesa). En 1792 fue desterrado. Volvió a la política activa después de la ocupación de España por las tropas francesas, y fue presidente de la Junta Suprema Central en 1808 hasta su muerte, ocurrida en ese mismo año en Sevilla.
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